Приложение. Средства профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений
Антиагреганты, в том числе ацетилсалициловая кислота (аспирин), декстраны, а также флеботоники и местные средства любого состава (мази, кремы, гели) не относятся к средствам профилактики ВТЭО.
Антикоагулянты для парентерального введения
Для профилактики и лечения ВТЭО используют парентеральное введение НФГ, НМГ и фондапаринукса. Эти лекарственные средства не взаимозаменяемы. Каждое из них имеет специфические показания, дозы и особенности применения. Они могут отличаться по началу введения и длительности использования в тех или иных клинических ситуациях, что зависит от реакции организма конкретного больного, особенностей действия и изученности того или иного препарата. Поэтому при выборе лекарственного средства необходимо убедиться, что препарат рекомендован производителем к применению у данной категории больных. При назначении антикоагулянта следует придерживаться дозировок и методики использования, изложенных в рекомендациях производителя (табл. 6).
Стандартный (нефракционированный) гепарин и низкомолекулярные (фракционированные) гепарины.
Антикоагулянтные свойства гепарина известны с начала прошлого века (J.McLean, 1916). В середине прошлого века было открыто, что для проявления антикоагулянтной активности гепарина нужен плазменный кофактор – антитромбин (U.Abildgaard, 1968). Антикоагулянтное действие гепарина начинается при взаимодействии гепарина и антитромбина. Схематически это взаимодействие представлено на рис. 5
.
Рисунок 5. Схума антикоагулянтного действия гепарина.
Гепарин является высоко сульфатированным мукополисахаридом. По своему составу он имеет гетерогенную структуру по размеру молекул, антикоагулянтной активности, и фармакокинетическими свойствами. Молекулы гепарина находятся в диапазоне молекулярной массы от 3 000 до 30 000 Да при среднем значении 15 000 (рис. 6).
Рисунок 6. Распределение гепарина и НМГ по молекулярному весу. НМГ - низко-молекулярный гепарин.
Только около трети молекул гепарина обладают уникальной пентасахаридной последовательностью и именно эта фракция отвечает за большую часть антикоагулянтного эффекта гепарина. Гепариновые цепи с отсутствием этой пентасахаридной последовательности обладают минимальной антикоагулянтной активностью при назначении гепарина в терапевтических дозах.
После попадания в кровоток гепарин помимо антитромбина связывается с рядом плазменных белков и снижается его антикоагулянтная активность. Этот механизм объясняет различия в антикоагулянтном ответе на гепарин среди пациентов с тромбоэмболическими осложнениями и феномен резистентности к гепарину. Гепарин также связывается с клетками эндотелия и макрофагами, что еще больше усложняет его фармакокинетику. Связывание гепарина с фактором Виллебранда тормозит фактор-зависимую функцию тромбоцитов.
Эффективность гепарина при начальном лечении ТГВ в решающей степени зависит от дозы. На основании результатов рандомизированных исследований было показано, что пациенты, у которых лечение начиналось с низких доз, имели большую частоту рецидива тромбоза, чем те, у которых лечение начиналось с высоких доз. Рекомендуемый путь введения НФГ при лечении ТГВ – внутривенный. У пациентов, получаюших гепарин внутривенно, значительно реже развивается рецидив тромбоза, чем у получающих гепарин подкожно из-за меньшей биодоступности подкожного гепарина.
Низкомолекулярные гепарины получают из гепарина путем химической или ферментной деполимеризации. Вес НМГ составляет примерно 1/3 от веса нефракционированного гепарина. Средняя молекулярная масса НМГ составляет от 4 000 до 5 000. Как и гепарин, НМГ проявляет свой основной антикоагулянтный эффект посредством ускорения антитромбин-ассоциированного торможения факторов свертывания. НМГ имеют фармакокинетические преимущества перед гепарином. После подкожного введения биодоступность НМГ составляет около 90%, а антикоагулянтный эффект более предсказуем по сравнению с гепарином. Период полувыведения НМГ после подкожного введения составляет от 3 до 6 часов и является доза-зависимым. К основным препаратам этой группы относятся дальтепарин (фрагмин), эноксапарин натрия (клексан), надропарин кальция (фраксипарин) Поскольку все НМГ производятся с использованием различных методов деполимеризации, разные виды НМГ отличаются друг от друга как минимум по длине цепи, фармакокинетическим свойствам, антикоагулянтной активности и рекомендуемыми режимами дозирования. Эти препараты не являются взаимозаменяемыми по дозировке.
Фондапаринукс. В начале 80-х годов прошлого столетия начались исследования по синтезу наиболее активных фрагментов гепарина, содержащих пентасахарид, необходимый для связывания с антитромбином. В 1987 году Аtha D. H. с коллегами опубликовали открытие остатков пентасахаридной цепи, которые больше всего обуславливали её высокую активность. Эти исследования положили начало развитию фондапаринукса. Был создан синтетический аналог антитромбин-связывающего пентасахарида, найденный у гепарина и НМГ. Его структура была изменена для повышения сродства к антитромбину, что увеличило его активность и период полувыведения. Полученный синтетический пентасахарид, фондапаринукс, имел молекулярный вес 1,728.
Фондапаринукс приводит к предсказуемому антикоагулянтному ответу и показывает линейную фармакокинетику при назначении подкожно в дозах от 2 до 8 мг или внутривенно от 2 до 20 мг. Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы кроме антитромбина минимально. Большая часть препарата связывается с антитромбином.
Вследствие своей почти полной биодоступности после подкожного введения, предсказуемости антикоагулянтного ответа, продолжительному периоду полувыведения фондапаринукс можно назначать один раз в день подкожно в фиксированных дозах без мониторирования системы коагуляции. Фондапаринукс почти полностью зависит от выведения почками, поэтому почечная является противопоказанием к его назначению.
Противопоказания к назначению НФГ и НМГ. Аллергия и индивидуальная непереносимость; геморрагический диатез; содержание тромбоцитов в крови <100·109/л ; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; острые язвы желудка и кишечника; продолжающееся тяжелое кровотечение; недавнее внутричерепное кровотечение; тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; тяжелое заболевание печени (в том числе варикозное расширение вен пищевода); тяжелая травма или недавно перенесенное хирургическое вмешательство (особенно на глазах и нервной системе); острый бактериальный эндокардит.
Основные побочные эффекты. Кровотечения, аллергические реакции, местная реакция в местах введения (раздражение, боль, гематома), тромбоцитопения (в том числе иммунная с рецидивирующими тромбозами), остеопороз (при длительном применении), редко повышение активности печеночных ферментов (обычно бессимптомное, при продолжении лечения показатели могут нормализоваться). По сравнению с НФГ при использовании НМГ реже возникают иммунная тромбоцитопения и остеопороз.
Взаимодействия. При сочетанном применении с другими антитромботическими препаратами (антиагрегантами, антикоагулянтами, тромболитиками), декстранами и НПВС увеличивается риск геморрагических осложнений. При использовании НФГ и НМГ необходимо контролировать содержание гемоглобина, показатель гематокрита, количество тромбоцитов и активно искать признаки кровотечения. Для выбора дозы, определения безопасности и выявления противопоказаний к использованию НМГ имеет значение функция почек, которую следует оценивать по величине клиренса креатинина или скорости клубочковой фильтрации.
Контроль антикоагулянтного действия НФГ и НМГ. При использовании лечебных доз НФГ предпочтительно осуществлять внутривенную инфузию под контролем АЧТВ (табл. 7). При выборе величины начальной дозы (болюс и инфузия) рекомендуется учитывать массу тела больного. АЧТВ следует определять через 2—3 ч после начала лечения и через 2—3 ч после каждого изменения дозы. При стойких значениях показателя (по крайней мере, при двух последовательных определениях) можно перейти на определение АЧТВ 1 раз в сутки (каждое утро). Необходимо добиваться увеличения АЧТВ в 1,5—2,5 раза выше верхней границы нормы для данной лаборатории.
При лечении ТГВ и ТЭЛА возможно подкожное введение достаточно высоких доз НФГ как под контролем АЧТВ, так и без такового АЧТВ. Профилактические (низкие) дозы НФГ вводят без контроля АЧТВ.
НМГ вводят под кожу живота 1 или 2 раза в сутки. При профилактике ТГВ обычно применяют фиксированные дозы препаратов; лечебная доза подбирается с учетом массы больного. Методом контроля антикоагулянтного действия НМГ является уровень антиХа активности в крови. В большинстве случаев нет необходимости определять этот показатель. Коррекция дозы НМГ с учетом достигнутого уровня анти-Ха активности в крови оправдана у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), выраженным ожирением (масса тела >150 кг, индекс массы тела >50 кг/м2). При беременности наилучший подход к дозированию НМГ не определен. Возможны либо увеличение дозы в соответствии с нарастающей массой беременной, либо пересмотр дозы каждые 1—3 мес с учетом анти-Ха активности в крови. У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечебную суточную дозу НМГ следует уменьшить наполовину. По мнению экспертов, при тяжелой почечной недостаточности или очень низкой массе тела оправдано снижение профилактической дозы НМГ наполовину, а у больных с избыточной массой тела — ее увеличение на 25%.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. На фоне введения НФГ или НМГ возможно уменьшение содержания тромбоцитов в крови. Обычно это доброкачественный феномен, который не имеет клинических последствий и проходит после прекращения использования гепарина. Однако если содержание тромбоцитов уменьшится как минимум на 50% от исходного уровня и/или будет составлять менее 100·109/л, можно подозревать возникновение иммунной тромбоцитопении. В этом случае следует прекратить любое введение гепарина и выполнить ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей с целью поиска ТГВ. После восстановления содержания тромбоцитов в крови можно перейти на АВК, начиная их применение с низких доз (для варфарина не выше 5 мг/сут).
Иммунная тромбоцитопения обычно возникает через 5—14 сут после начала введения гепарина, но может отмечаться и раньше у больных, недавно получавших препараты гепарина. Ее возникновение ожидается чаще при использовании НФГ, у женщин, а также у хирургических больных (по сравнению с нехирургическими). Для своевременного выявления иммунной тромбоцитопении необходимо регулярно контролировать содержание тромбоцитов в крови:
— при введении профилактических или лечебных доз гепарина — как минимум через день с 4-х по 14-е сутки лечения или до более ранней отмены препарата;
— если больному вводили гепарин в ближайшие 3,5 мес, первое определение числа тромбоцитов следует осуществить в ближайшие 24 ч после начала применения гепарина, а при любом ухудшении состояния в пределах получаса после внутривенного введения НФГ – немедленно.